V Medical konferencija
Manipulacija HLA-om (Human Leucocite Antigen) danas predstavlja vrlo važan metod alogene transplantacije. On se zasniva na korišćenju visoko polimorfnih sistemskih proteina koji mogu vezati antigene i dovesti ih u T-ćelije. Postoji mnogo mogućnosti koje možete vršiti tim modelom liječenja u medicini, prvenstveno u transplantaciji.
Vrste alogene transplantacije razlikujemo u odnosu na to da li su povezane sa identičnim HLA-om, HLA-om neke druge osobe, neidentičnim HLA-om iz krvi pupčane vrpce beba, a polovinu ovih intervencija čine haploidentičke transplantacije HLA-a. To je poželjna vrsta transplantacije, ali kada govorimo o njima, moramo znati da samo 30% pacijenata ima srodnog donatora sa odgovarajućim HLA-om, 70% ne.
HLA neusaglašena transplantacija periferne krvi ima prednost u tome što je lako dostupna, jer može biti uzeta iz krvi pupčane vrpce. Međutim, često nije moguće doći do potrebnog broja CD34 ćelija za odraslog pacijenta. Postoji, naravno, i mogućnost njihove nadoknade iz krvi beba. Takođe, u okviru ovog vida transplantacija postoji velika stopa neuspjeha u održavanju i kasnijem engraftmentu u transplantima sa neusaglašenim 2 HLA.
HLA transplantacija od nesrodnog donora efikasna je metoda uprkos tome što nije uspješna kao potpuna transplantacija HLA. Stopa neadekvatnosti donatora kreće se od 16% do 75%, u zavisnosti od rasnih razlika. Na primjer, vrlo je teško pronaći donatora iz Evrope za Amerikanca koji je pripadnik druge rase. Slično tome, Evropljani ne mogu biti u mogućnosti da dobiju donatora pretragom međunarodnih registara. Traženje nesrodnog donora sa odgovarajućim HLA-om obično traje dugo, a dešava se i da se za to vrijeme neki pacijenti predomisle u vezi sa primjenom zahvata. Mogu postojati i dodatni rizici i nakon pronalaska odgovarajućeg donatora, kad donator može da se predomisli. Naravno, treba imati u vidu i visoku cijenu potrage i transporta donatora u zemlju vršioca transplantacije.
Sve ovo nas dovodi do haploidentičke transplantacije. Danas možemo zamisliti da skoro svaki pacijent ima haploidentičkog donatora. Na svakog pacijenta otpada prosječno 2.7 HLA haploidentičnih donora (0,3 za HLA srodnike, 0,16-0,75 za srodne donatore koji su ujednačeni u zavisnosti od rase). Postoji neposredna dostupnost jer HLA haploidentički donator može biti pronađen i mobilisan za dvije sedmice do mjesec dana (majka, otac, brat, sestra, dijete), a MUD za 4-5 mjeseci. Možemo vršiti i izbor u okviru velikog broja potencijalnih donatora pri čemu se uzimaju u obzir starost, status infekcije i NK-ćelijska alergija. Takođe, nudi se i instant pristup drugim tipovima ćelija donatora, kao što je infuzija donorskih limfocita i mezenhimalnih matičnih ćelija kad god je to potrebno. U slučaju neuspjeha, uvijek postoji mogućnost za drugu transplantaciju, od drugog ili istog donatora.
Koji su izazovi haploidentičke transplantacije? Možemo govoriti o nekoliko njih: transplantaciji hematopoetskih matičnih stanica (GVHD), povraćaju bolesti, većoj stopi fatalnog odbacivanja transplantacije i povećanoj smrtnosti zbog odsustva relapsa kao rezultata komplikacija infekcija kao odgovora na sporo uspostavljanje imunološke rekonstitucije.
Svim tipovima haploidentičke transplantacije zajedničko je da se T-ćelije iscrpljuju odgovarajućim transplantacijama. Smanjenje broja T-ćelija može biti uslovljeno ex vivo CD34 + selekcijom ćelija, smanjenjem CD3 / CD19 + ili selektivnim odabirom smanjenja alfa-beta i T-ćelija. Ovo obično biva podržano in vivo deplecijom posredstvom antitimocitnog globulina (ATG). Druga vrsta transplantacija je nemanipulativna transplantacija. Nju karakterišu intenzivna imunosupresija i posttransplatorni ATG ili veoma intenzivne imunoterapije posttransplantacijom visoke doze ciklofosfamida 50mg / kg Dai +3 i +4. Mikofenolat-mofetil i takrolimus funkcionišu kao imunosupresori.
GVHD u haploidentičkoj transplantaciji predstavlja reakciju donorskih T-ćelija koje doživljavaju pacijenta kao stranca i napadaju njegove organe. To može biti bolno i ono je najizrazitije u nekim nemanipulisanim terapijama. Šta možemo učiniti da smanjimo GVHD u haploidentičkoj transplantaciji? Ako izaberemo αβ + T-ćelija plus ili minus B ćelije ili CD34 + selekciju ćelija smanjićemo ili čak eliminisati napredovanje GVHD-a. Možemo izvršiti i depleciju antigen prezentujuće ćelije. Na raspolaganju su nam i mezenhimalne matične ćelije.
Razlozi za selektivno smanjenje αβ + T-ćelija sastoje se u tome što na GVHD otpada 30% mortaliteta u okviru alogenih transplantacija i glavni je faktor koji odlaže imunološku rekonstituciju i povećava oportunističke infekcije. To je posebno važno za smrtnost u haploidentičkim transplantacijama. Potpuna deplecija T-ćelija dovodi do značajnog smanjenja GVHD-a, ali relaps i stopa infekcija i dalje su visoki. Mi danas koristimo specifične metode osiromašenja gdje su αβ + T ćelije u jednom dijelu depletirane, ali γδ + T ćelije u drugom su netaknute. Ovo smanjuje GVHD uprkos zaštiti GVL efekta i omogućava efikasniju imunološku rekonstituciju.
U razloge za smanjenje αβ + T ćelija spadaju smanjenje toksičnosti liječenja u ovim transplantacijama. VOD rizik je nizak ukoliko režim ne sadrži busulfan. Kada nema ciklofosfahmida, ne postoji ni hemoragični cistitis. Učestalost pojave oralnog mukozitisa, mučnine i trajnog oštećenja organa niska je jer nema totalne tjelesne iradijacije (TBI). Ovdje nema potrebe za GVHD profilaksom. U terapiji ne koristimo ciklosporin A i metotreksat.
Antigen prezentujuće ćelije (APC) u alogenoj transplantaciji imaju ključnu ulogu u GVHD-u. One naročito imaju uticaj na donorske ćelije. Razlozi za njihovu primjenu jesu dalje smanjenje rizika od GVHD-a, kao i olakšanje engraftmenta matičnih ćelija koje nemaju potrebu za infuzijom matičnih ćelija u mega dozama.
Mezenhimalne matične ćelije (MSC) mogu kontrolisati imuni sistem na svakom koraku i spriječiti ili ugrožavati GVHD. One mogu spriječiti neuspjeh engraftmenta i podržati imunološku funkciju u svim aspektima. Mezenhimalne matične ćelije imaju primjenu u haploidentičkoj transplantaciji. One su važne u liječenju rezistentnog GVHD-a. Ukoliko se daju profilaktički mogu značajno pomoći u zaštiti od GVHD-a. Pored toga, one poboljšavaju regeneraciju matičnih ćelija i podržavaju oporavak imunološke funkcije. Ovo je jasno prikazano u kliničkoj studiji Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network[1] , koja rezultira značajnim smanjenjem T-ćelija u iscjeljenju.
Dodajte komentar